Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8

Nawracające sinopulmonarne i skórne infekcje wirusowe o podwyższonych poziomach IgE w surowicy są cechami niektórych wariantów połączonego niedoboru odporności. Genetyczne przyczyny tych wariantów są nieznane. Metody
Zbadaliśmy podłużne dane kliniczne dotyczące 11 pacjentów z ośmiu rodzin, u których wystąpiły nawracające sinopulmonarne i skórne infekcje wirusowe. Przeprowadziliśmy porównawcze macierze hybrydyzacji genomu i ukierunkowane sekwencjonowanie genów. Warianty z przewidywanymi mutacjami utraty ekspresji zostały potwierdzone za pomocą ilościowego testu odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy i immunoblottingu. Oceniliśmy liczbę i funkcje limfocytów za pomocą testów in vitro i cytometrii przepływowej.
Wyniki
Pacjenci mieli nawracające zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok i zapalenie płuc; nawracające infekcje skóry Staphylococcus aureus z zapaleniem ucha zewnętrznego; nawracający, ciężki wirus opryszczki pospolitej lub infekcja półpaśca; rozległe i uporczywe infekcje mięczakiem zakaźnym; oraz infekcje wirusem brodawczaka ludzkiego. Większość pacjentów miała ciężką atopię z anafilaksją; kilka miało raki płaskonabłonkowe, a jeden miał białaczkę limfocytową T-komórkową. Podwyższone poziomy IgE w surowicy, hipereozynofilia, mała liczba limfocytów T i limfocytów B, niskie poziomy IgM w surowicy i zmienne odpowiedzi przeciwciał IgG były częste. Ekspansja in vitro aktywowanych limfocytów T CD8 była upośledzona. Nowe homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne delecje i mutacje punktowe w genie kodującym dedykację białka cytokinezy 8 (DOCK8) doprowadziły do braku białka DOCK8 w limfocytach.
Wnioski
Autosomalny recesywny niedobór DOCK8 jest związany z nowatorskim wariantem złożonego niedoboru odporności.
Wprowadzenie
Wrodzona podatność na infekcje wirusowe, zwłaszcza wirusy opryszczki, występuje u pacjentów z zaburzeniami rozwojowymi limfocytów T, takimi jak ciężki złożony niedobór odporności; zaburzenia polegające na zabijaniu komórek przez limfocyty cytotoksyczne, takie jak hemofagocytarna limfohistiocytoza i związana z chromosomem X choroba limfoproliferacyjna; i upośledzona produkcja interferonu typu I.1,2 Kilka innych chorób powoduje podatność na infekcje wirusem brodawczaka ludzkiego lub zakaźność mięczaka.3-6
Cechami charakterystycznymi ciężkiego złożonego niedoboru odporności są upośledzone funkcje limfocytów T i poważny niedobór limfocytów T. W niektórych postaciach choroby występuje również niewielka liczba lub dysfunkcyjnych komórek B i komórek naturalnych zabójców. Wady molekularne w ciężkim złożonym niedoborze odporności są zróżnicowane, 1,7-13, a formy choroby, które są spowodowane resztkową aktywnością genową lub częściowymi niedoborami odporności komórek T (np. Zespół Wiskotta-Aldricha) mogą obejmować choroby skóry o podwyższonym poziomie IgE i hipereozynofilia.14,15
Opisujemy 11 pacjentów z połączonym niedoborem odporności z niską liczbą T, B i komórek naturalnych zabójców, rozległe infekcje wirusowe skóry i podatność na raka. Pacjenci ci mieli mutacje powodujące utratę funkcji w niescharakteryzowanym genie, dedykującym cytokinezy 8 (DOCK8), która ulega ekspresji w limfocytach.
Metody
Komórki
Wyizolowaliśmy podgrupy limfocytów T z jednojądrzastych komórek krwi obwodowej poprzez selekcję negatywną, stosując izolację kulek magnetycznych, a następnie stymulację przeciwciałami anty-CD3 plus anty-CD28 (1 .g na mililitr) i hodowlę w interleukinie-2 (szczegóły, patrz: Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu)
[hasła pokrewne: przedłużanie rzęs, zagęszczanie rzęs, agencje hostess ]

Powiązane tematy z artykułem: agencje hostess przedłużanie rzęs zagęszczanie rzęs