Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 7

Z wyjątkiem Agakamatasy i Ilesy z umiarkowaną ekspozycją (indeks ekspozycji> 100), wszystkie rodowody, w tym Ai, Ivaki, Kalu, Kamira, Ketabi, Mugaiamuti, Purosa-Takai, Takai, Waisa i Wanitabi, znaleziono w region o najwyższym narażeniu na kuru (indeks ekspozycji> 200). Mimo to, tylko z 36 rodziców z genealogii 127V odnotowano jako zmarłych z kuru, podczas gdy 33 z 218 rodziców zarejestrowano jako zmarłych z kuru w dopasowanych rodowodach 127G (P = 0,04 w teście chi-kwadrat z dwoma ogonami) . Biorąc pod uwagę, że polimorfizm 127V jest wysoce ograniczony geograficznie, podejrzewaliśmy, że istnieje bardzo niedawny wspólny przodek. Dokonaliśmy genotypowania 13 markerów mikrosatelitarnych nad trzema bazami danych połączonymi z PRNP w celu zbadania tej możliwości; 8 z nich miało charakter informacyjny. Jak oceniono przy użyciu oprogramowania PHASE do haplotypingu, 25 z 51 127V chromosomów ma identyczny haplotype mikrosatelityczny w całym regionie (ryc. Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 7”

Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 6

Przy częstotliwości równowagi 48% starszych kobiet powinno być homozygotami pod względem PRNP. Postać jest zaadaptowana z postaci w Collinge i wsp., 26, która pokazuje lokalizację wszystkich wsi z historią kuru. Dalsze dowody na genetyczny wpływ kuru na PRNP zapewnia odchylenie od równowagi Hardy ego-Weinberga. Cała populacja obojga płci urodzona przed 1960 r. (480 osób w wioskach o średnim poziomie narażenia i o dużym narażeniu) wykazuje wyraźną utratę równowagi Hardy ego-Weinberga w kodonie 129 (P = 4,6 × 10-4 według dokładnej metody z użyciem Program PLINK [http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/], ale nie w kodonie 127, chociaż ponieważ oczekuje się, że będzie bardzo mało osób homozygotycznych pod kątem 127VV, mamy niewystarczającą moc do wykazują utratę równowagi Hardy ego-Weinberga w kodonie 127. Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 6”

Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 5

Nie wykryliśmy delecji całego genu lub polimorfizmów promotora PRNP. Studium Stowarzyszenia
Łącznie 36 z 48 pacjentów z kuru, którzy byli młodsi niż 20 lat byli homozygotyczni pod kątem otwartej ramki odczytu PRNP (127GG-129MM lub 127GG-129VV), w porównaniu z 36 z 125 starszych kobiet (P = 3,4 × 10- 8 przez dwustronny test chi-kwadrat) i 27 na 104 pacjentów z kuru, którzy byli starsi niż 20 lat na początku choroby (P = 1,2 × 10-8 za pomocą dwustronnego testu chi-kwadrat) . Heterozygotyczność jest zatem związana z opornością na kuru (ponieważ występuje nadmiar 129MV u starszych kobiet, które były oporne na kuru) i starszy wiek przy rozpoczęciu kuru (ponieważ występuje nadwyżka 129MV u starszych pacjentów z kuru). Zarówno 129MM, jak i 129VV były związane z młodymi osobami z kuru w porównaniu z 129MV, co było związane z kobietami w podeszłym wieku w strefach narażenia na średnich i wysokich poziomach ekspozycji (P = 3,5 × 10-8 i P = 0,001 dla porównania częstotliwości odpowiednio 129 MM i 129 VV, z częstotliwością 129 MV, testem chi-kwadrat z df). Próbki były dostępne od 51 pacjentów z kuru i 51 starszych kobiet z doliny Purosa i sąsiednich wiosek, w których stwierdzono polimorfizm 127V. Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 5”

Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 ad 6

Miernik informacyjny DOCK8 (mRNA) jest obecny w tkankach z płuc, nerek, trzustki i łożyska, ale nie wiadomo, czy komórki krwiotwórcze wyrażają DOCK8.16 Stwierdziliśmy, że monocyty, komórki B i komórki T od zdrowych dawców krwi zawierają mRNA DOCK8, jak oceniono za pomocą ilościowego testu PCR z odwrotną transkryptazą (qRT-PCR); wysokie poziomy stwierdzono w aktywowanych, ekspandowanych pierwotnych hodowlach komórek T i transformowanych liniach limfocytarnych (Fig. 6A w Dodatku Uzupełniającym). Immunoblotowanie wykazało białko DOCK8 w limfocytach od niespokrewnionego pacjenta z autosomalnym dominującym HIES (Figura 3C). W przeciwieństwie do tego, białko DOCK8 nie było wykrywane w pierwotnych hodowlach komórek T lub transformowanych liniach limfocytarnych od wszystkich 11 pacjentów, którzy byli testowani (Figura 3C i Fig. 7A w Dodatku Uzupełniającym). Continue reading „Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 ad 6”

Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 ad 5

Strzałka wskazująca zacieniony region wskazuje na homozygotyczną delecję DOCK8. Zielone krzyże wskazują sondy, w których sygnał stosunku log2 był mniejszy od zera, a pomarańczowy przekroczył zero. Panel C pokazuje immunobloty dla ekspresji białka DOCK8 w siedmiu rodzinach, które włączono do badania. Lizaty pochodzą z pierwotnych komórek T (dla wszystkich członków rodziny i pacjenta 2 z rodziny 8), linii komórek B transformowanych wirusem Epstein-Barr (dla rodzin 3, 4, 6 i 7 oraz dla pacjentów z rodziny 8), i transformowane przez herpeswirusa transformowane saimiri linie komórek T (dla rodziny 5). Dane dla rodziny 6 pokazują dwie ścieżki (próbki od kontrolnej [C] i od pacjenta 1), które są wyrównane z tego samego żelu. Continue reading „Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 ad 5”

Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 czesc 4

Liczba limfocytów regulatorowych T, oceniana za pomocą koekspresji CD4 + CD25iFOXP3 +, u dwóch pacjentów była zmniejszona ze względu na całkowitą limfopenię, ale były one proporcjonalnie prawidłowe (ryc. w dodatkowym dodatku). Liczba naturalnych komórek NK była zmniejszona u 6 z 10 pacjentów, a liczba komórek B była zmniejszona u 5 z 11 pacjentów. Chociaż jeden pacjent miał normalną liczbę eozynofilów, większość pacjentów miała eozynofilię w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ze średnią (. SD) 2,021 . Continue reading „Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 czesc 4”

Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 cd

Dotyczyło to zarówno mężczyzn, jak i kobiet cierpiących na różne grupy etniczne. Dwóch pacjentów miało wysypkę przy porodzie, a wszyscy mieli atopowe zapalenie skóry (ryc. 1A). Spośród 11 pacjentów 9 miało ciężkie i rozległe alergie pokarmowe lub środowiskowe, w tym anafilaksję, a 6 miało astmę lub reaktywne choroby dróg oddechowych. Eozynofilowe zapalenie przełyku lub choroba płuc obserwowano u dwóch pacjentów. Continue reading „Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 cd”

Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 ad

Komórki B unieśmiertelniono za pomocą wirusa Epsteina-Barr, a komórki T za pomocą herpeswirusa saimiri (HVS), zgodnie ze standardowymi protokołami. Porównawcze analizy hybrydyzacji genomowej
Porównawcze analizy hybrydyzacji genomowej przeprowadzono z użyciem macierzy 244K przy użyciu platformy Agilent, zgodnie z instrukcjami producenta. Modyfikacje procesu opisano w Dodatku Uzupełniającym.
Sekwencjonowanie DNA
Sekwencjonowanie genomowego DNA przeprowadzono po amplifikacji eksonów za pomocą reakcji łańcuchowej (PCR) z ich flankującymi regionami intronowymi lub nieulegającymi translacji. (Sekwencje starterów są wymienione w Tabeli w dodatkowym dodatku.) Mutacje punktowe zostały potwierdzone w drugiej reakcji amplifikacji PCR, a mutacje przesunięcia ramki odczytu zostały potwierdzone po klonowaniu. Continue reading „Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8 ad”

Nieswoiste zapalenie jelit i mutacje wpływające na receptor interleukiny-10 cd

Wymagała wielu zabiegów chirurgicznych, w tym kolektomii i ileostomii (ryc. 1C). Analiza histopatologiczna wycinka jelita grubego uzyskanego podczas resekcji wykazała ograniczone owrzodzenie błony śluzowej, z której gruczolakowate ropnie wewnątrznaczyniowe rozciągały się do podśluzówki i muscularis propria (ryc. 1D, 1E i 1F). Nacieki zapalne były również widoczne w jelicie cienkim, choć w mniejszym stopniu. Continue reading „Nieswoiste zapalenie jelit i mutacje wpływające na receptor interleukiny-10 cd”

Nieswoiste zapalenie jelit i mutacje wpływające na receptor interleukiny-10 ad

W badaniach tych na myszach podano także geny kodujące białka szlaku sygnałowego interleukiny-10 jako kandydatów do leczenia choroby zapalnej jelit. Metody
Pacjenci
W rodzinie A pacjent indeksu (pacjent II-3), który był pochodzenia tureckiego i urodził się z rodziców, którzy byli kuzynami pierwszego stopnia, przedstawił w wieku 3 miesięcy zapalenie odbytu i ropnie w okolicy odbytu, co wymagało wielu zabiegów chirurgicznych. interwencje. Kolostomię ochronną wykonano z powodu upośledzonego gojenia się ran. Wiele przetok jelitowo-skórnych pochodzących z jelita cienkiego wymagało dalszych częściowych resekcji jelit i ileostomii. Continue reading „Nieswoiste zapalenie jelit i mutacje wpływające na receptor interleukiny-10 ad”