Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 8

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (niektóre z nich zostały uznane za zdarzenia sercowo-naczyniowe) również zgłaszano częściej w grupie leczonej darbepoetyną alfa (u 178 pacjentów [8,9%] w porównaniu do 144 pacjentów [7,1%], P = 0,04). Nowotwór
Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami pod względem liczby pacjentów zgłaszających zdarzenie niepożądane związane z rakiem: 139 w grupie otrzymującej darbepoetynę alfa (6,9%) i 130 w grupie placebo (6,4%) (P = 0,53). Ogółem 39 przypadków zgonów przypisano rakowi w grupie pacjentów z darbepoetyną alfa w 2012 r., A 25 zgonów przypisano rakowi u 2026 pacjentów w grupie placebo (P = 0,08 w teście log-rank). Wśród pacjentów, u których w wywiadzie rozpoznano stan złośliwy, zanotowano 60 zgonów z jakiejkolwiek przyczyny u 188 pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa i 37 zgonów u 160 pacjentów przypisanych do grupy placebo (P = 0,13 w teście log-rank). W tej podgrupie 14 z 188 pacjentów przydzielonych do grupy darbepoetyny alfa zmarło na raka, w porównaniu do ze 160 pacjentów przypisanych do grupy placebo (P = 0,002 w teście log-rank). Continue reading „Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 8”

Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 7

Schorzenie nerek w stadium końcowym wystąpiło u 338 pacjentów z grupy darbepoetyny alfa (16,8%) iu 330 pacjentów otrzymujących placebo (16,3%) (współczynnik ryzyka, 1,02; 95% CI, 0,87 do 1,18, P = 0,83) (ryc. 3B ). Charakterystyka stratyfikacji w historii choroby sercowo-naczyniowej i wyraźnego białkomoczu również zidentyfikowała grupy o wyższym ryzyku dla złożonego wyniku śmierci lub schyłkowej niewydolności nerek, bez znaczących interakcji w żadnej z podgrup. Nie zaobserwowano znaczących interakcji w pozostałych pięciu wcześniej zdefiniowanych podgrupach, z wyjątkiem nominalnie znaczącej interakcji dla rasy lub grupy etnicznej. W grupie darbepoetyny alfa najczęstszym nadciśnieniem było 653 pacjentów, u których stwierdzono niedrożność i nieczarowność (współczynnik ryzyka: 1,46; 95% CI, 1,10 do 1,95); wśród 2570 białych pacjentów współczynnik ryzyka wynosił 1,05 (95% CI, 0,92 do 1,21), a wśród 815 czarnych pacjentów współczynnik ryzyka wynosił 0,87 (95% CI, 0,68 do 1,10; P = 0,03 dla interakcji, nieskorygowany dla wielokrotnych porównań). Continue reading „Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 7”

Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 6

Transfuzje czerwonych krwinek podano 297 pacjentom z grupy darbepoetyny alfa (14,8%) i 496 pacjentom z grupy placebo (24,5%) (współczynnik ryzyka dla darbepoetyny alfa vs. placebo, 0,56, 95% przedział ufności [CI], 0,49 do 0,65; P <0,001). Podstawowe wyniki kompozytów i ich komponenty
Śmierć, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca i udar
Tabela 2. Tabela 2. Punkty końcowe złożone i składowe. Continue reading „Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 6”

Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru czesc 4

Liczba alleli kodonu 129 nie różniła się znacząco od liczby w regionie kuru. Populacja górska bez zarejestrowanego kuru (czerwonego) obejmowała Agarabi (90 osób), Asaro (26), Bena Bena (46), Gadsup (42), Gahuku (91), Labogai (65), Morae (grupa językowa Anga, 43) ), Siane (68), Tairora (68) i Yabiyufa (92) (P = 0,04 dla porównania częstotliwości alleli z częstotliwością w regionie eksponowanym na kuru, przez dwustronny test chi-kwadrat). Dalszymi populacjami (313 osoby, żółte i szare) były Vanimo-Wewak (5), wyspy sąsiadujące z Papuą Nową Gwineą (44), Port Moresby (11), Western Highlands (4), Madang i sąsiednie obszary lądowe (239), i Lae (10) (p <0,001 dla porównania częstości alleli z częstotliwością w regionie eksponowanym na kuru, przez dwustronny test chi-kwadrat). Paski błędów reprezentują dwumianowe błędy standardowe . 1.96. Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru czesc 4”

Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru cd

Genotypowanie kodonów 129 i 127 przeprowadzono w dodatkowych osobach z prowincji Eastern Highlands, w tym w grupach językowych, które nie miały ekspozycji lub małej ekspozycji na kuru, oraz w osobach z bardziej odległych regionów Papui Nowej Gwinei, w tym regionów przybrzeżnych i sąsiednich wysp. Najnowszy wspólny przodek polimorfizmu G127V w tej populacji został oszacowany za pomocą programu ESTIAGE20 lub za pomocą wzoru Risch i wsp., 21, skorygowanego przez Colombo.22 Struktura populacji została oceniona za pomocą EIGENSTRAT oprogramowanie23 lub metoda kontroli genomowej.24 Dodatkowe szczegóły dotyczące metod zawarte są w Dodatku uzupełniającym, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.
Wyniki
Indeks próby i ekspozycji
Wcześniej mówiliśmy, że istniała niespójność Hardy ego-Weinberga genotypu kodonu 129 w małej grupie starszych kobiet z grupy Fore, które uczestniczyły w wielu uczniach w grobowcach.12 Teraz rozszerzyliśmy te dane o 10 ostatnio otrzymanych próbek i 142 zarchiwizowanych próbek od pacjentów z kuru, wyniki prawie zakończonego badania starszych osób, które przeżyły uczty pogrzebowe (557 osób z regionu kuru, urodzonych przed 1960 r., w tym 30 kobiet, których dane zostały wcześniej zgłoszone), oraz wyniki szerokiego pobierania próbek zdrowych aktualnych populacji w narażonych i nienaświetlone obszary prowincji Eastern Highlands (2053 osoby) i bardziej odległe regiony Papui Nowej Gwinei (313). Rozlałyśmy te próbki zgodnie z krytycznymi uwarunkowaniami narażenia na kuru na podstawie uczestnictwa w ucztach pogrzebowych: płeć, data urodzenia i wieś zamieszkania.
Wykreślając kontury indeksów ekspozycji (patrz rozdział Metody ), zdefiniowaliśmy trzy strefy w regionie kuru: wysoka ekspozycja (indeks ekspozycji> 200), średni poziom ekspozycji (indeks ekspozycji> 30 do 200) i niski poziom ekspozycji (indeks ekspozycji . Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru cd”

Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad

Niektóre wioski stały się w dużej mierze pozbawione młodych kobiet.4 Kuru stopniowo zniknął z młodszej populacji Fore, zgodnej z ustaniem endokanibalizmu pod koniec lat 50. 5 Choroby Prion są związane z gromadzeniem się izoformy kodowanej przez gospodarza białka prionowego (PrP) poprzez proces potranslacyjny obejmujący zmianę konformacji i agregację. Zgodnie z hipotezą tylko białko 6 nieprawidłową izoformą PrP jest główny i prawdopodobnie jedyny składnik czynnika przenikającego lub prionu.7 Wspólny kodowany polimorfizm w kodonie 129 genu białka prionowego (PRNP), gdzie metionina (M) lub walina (V) mogą być kodowane, jest silnym czynnikiem podatności na choroby prionowe człowieka. Heterozygotyczność kodonu 129 chroni przed rozwojem jatrogennej i sporadycznej choroby Creutzfeldta-Jakoba i kuru3,10-12; wszystkie przypadki kliniczne wariantu choroby Creutzfeldta-Jakoba do tej pory były w homozygotach MM.13,14 Heterozygotyczność przy innym polimorfizmie PRNP, E219K, jest również związana z opornością na sporadyczną chorobę Creutzfeldta-Jakoba wśród osób w Japonii15, ale nie wiadomo, jak modulować nabyta choroba prionowa. Uważa się, że heterozygotyczność nadaje oporność na chorobę prionową poprzez hamowanie homologicznych interakcji białko-białko 9, chociaż reszta 129 PrP również ogranicza rozprzestrzenianie się konkretnych szczepów prionowych poprzez selekcje konformacyjne.2, 16-18
Metody
Projekt badania
Uzyskaliśmy informacje genealogiczne i próbki krwi żylnej od pacjentów z kuru oraz, jeśli to możliwe, od zdrowych członków rodziny i społeczności, z których niektórzy uczestniczyli w wielu ucztach z okazji pogrzebu. Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad”

Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru

Kuru jest wyniszczającą epidemiczną chorobą prionową, która dotknęła wysoce ograniczony obszar geograficzny wyżyn Papui-Nowej Gwinei; w szczytowym okresie w największym stopniu dotykały one dorosłych kobiet i dzieci obu płci. Jego częstotliwość systematycznie spadała od czasu zaprzestania jej przekazywania, endokanibalizmu. Metody
Przeprowadziliśmy badania genetyczne i wybrane badania kliniczne i genealogiczne ponad 3000 osób z populacji Wschodniej Highland, w tym 709, którzy uczestniczyli w kanibalistycznych ucztach pogrzebowych, z których 152 zmarło z kuru.
Wyniki
Osobami, które były narażone na kuru i przeżyły epidemię w Papui Nowej Gwinei są głównie heterozygoty przy znanym współczynniku oporności w kodonie 129 genu białka prionowego (PRNP). Obecnie informujemy o nowatorskim wariancie PRNP – G127V – występującym wyłącznie u osób żyjących w regionie, w którym kuru było przeważające i które było obecne u połowy innych wrażliwych kobiet z regionu o najwyższej ekspozycji, które były homozygotyczne pod względem metioniny w PRNP kodon 129. Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru”

Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 9

Badanie to zapewnia również wsparcie dla niekorzystnego związku między ESA a udarem. Potwierdziliśmy również wcześniejsze ustalenia dotyczące zwiększonego odsetka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych ESA. Nasze wyniki wydają się różnić od wyników badania CHOIR, kolejnego największego badania z udziałem pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy nie byli poddawani dializie, którzy stosowali epoetynę alfa i przerwano jej przedwczesne po medianie obserwacji trwającej 16 miesięcy i po 222 pacjentach. pierwotne zdarzenie.17 Obie grupy w badaniu CHOIR zostały losowo przydzielone do otrzymywania epoetyny alfa, aw tym badaniu wystąpiło większe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie przypisanej docelowemu poziomowi hemoglobiny 13,5 g na decylitr niż w grupie przypisany do docelowego poziomu 11,3 g na decylitr (współczynnik ryzyka, 1,34, 95% CI, 1,03 do 1,74, P = 0,03). Ten nadmiar zdarzeń sercowo-naczyniowych był w dużej mierze spowodowany większą liczbą zgonów i zdarzeń związanych z niewydolnością serca; tylko 12 pacjentów w każdej grupie miało udar. Continue reading „Próba Darbepoetyny Alfa w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek ad 9”

Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8

Nawracające sinopulmonarne i skórne infekcje wirusowe o podwyższonych poziomach IgE w surowicy są cechami niektórych wariantów połączonego niedoboru odporności. Genetyczne przyczyny tych wariantów są nieznane. Metody
Zbadaliśmy podłużne dane kliniczne dotyczące 11 pacjentów z ośmiu rodzin, u których wystąpiły nawracające sinopulmonarne i skórne infekcje wirusowe. Przeprowadziliśmy porównawcze macierze hybrydyzacji genomu i ukierunkowane sekwencjonowanie genów. Warianty z przewidywanymi mutacjami utraty ekspresji zostały potwierdzone za pomocą ilościowego testu odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy i immunoblottingu. Continue reading „Połączony niedobór odporności związany z mutacjami DOCK8”

Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 8

W zwiniętej konformacji PrPC, która jest normalną postacią białka, ta reszta leży w małym arkuszu ., więc wyższa skłonność . waliny może zwiększyć stabilność PrPC.27 Jednak propagacja prionów jest faworyzowana przez homologiczne oddziaływania PrP. 9 Struktura krystaliczna ludzkiego PrP pokazuje, że interakcje pomiędzy sąsiednimi cząsteczkami PrP są mediowane przez homotypowe kontakty między resztami wokół pozycji 129, prowadzące do czteroniciowej międzycząsteczkowej kartki ..28 Znaczenie tego regionu białka w pośredniczeniu w białku-do kontakt z białkami może wyjaśnić podatność określoną przez polimorficzne reszty 129 i 127. Ponieważ średnia długość życia w regionie kuru wynosiła od 40 do 45 lat, nie można wykluczyć, że 127V wiąże się z późną, niską penetracją lub recesywną odziedziczoną chorobą prionową, która mogła rzeczywiście wywołać kuru. epidemia. Continue reading „Nowatorski prototypowy wariant białka prionowego, który kojarzy się z ekspozycją Kuru ad 8”