Nieswoiste zapalenie jelit i mutacje wpływające na receptor interleukiny-10

Molekularna przyczyna zapalnych chorób jelit jest w dużej mierze nieznana. Metody
Przeprowadziliśmy analizę wiązania genetycznego i sekwencjonowanie genu kandydata na próbkach pochodzących z dwóch niespokrewnionych rodzin pokrewnych z dziećmi dotkniętymi wczesną chorobą zapalną jelit. Przebadaliśmy sześciu dodatkowych pacjentów z wczesnym zapaleniem jelita grubego pod kątem mutacji w dwóch kandydujących genach i przeprowadziliśmy testy funkcjonalne w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej pacjentów. Przeprowadziliśmy allogeniczny hematopoetyczny przeszczep komórek macierzystych u jednego pacjenta.
Wyniki
U czterech z dziewięciu pacjentów z wczesnym zapaleniem jelita grubego zidentyfikowaliśmy trzy odmienne homozygotyczne mutacje w genach IL10RA i IL10RB, kodujących odpowiednio białka IL10R1 i IL10R2, które tworzą heterotetramer w celu utworzenia receptora interleukiny-10. Mutacje znoszą sygnalizację indukowaną interleukiną-10, jak wykazano przez niedobór fosforylacji STAT3 (przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3) przy stymulacji interleukiną-10. Zgodnie z tą obserwacją zwiększono wydzielanie czynnika martwicy nowotworu . i innych cytokin prozapalnych z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej od pacjentów z niedoborem białek podjednostek IL10R, co sugeruje, że regulacja zależnej od interleukiny 10 sprzężenia zwrotnego jest zakłócona w tych komórkach. . Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych u jednego pacjenta zakończył się powodzeniem.
Wnioski
Mutacje w genach kodujących białka podjednostek IL10R znaleziono u pacjentów z wczesnym początkiem zapalenia jelit, obejmujących hiperinflacyjną odpowiedź immunologiczną w jelicie. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych spowodował remisję choroby u jednego pacjenta.
Wprowadzenie
Choroba zapalna jelit jest heterogenną grupą zaburzeń sklasyfikowaną jako choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i nieokreślone zapalenie jelita grubego.1,2 U większości pacjentów zaburzenia te przejawiają się w okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym; jednakże mogą one występować w okresie niemowlęcym i mogą być dziedziczone jako autosomalna recesywna cecha.3-6
Genetyczne przyczyny choroby zapalnej jelit są tylko częściowo zrozumiałe. Badania nad transgenicznymi modelami mysimi7 oraz badania genów i wiązań genomewidów dostarczyły wgląd w złożoność genetyczną leżącą u podstaw tych stanów zapalnych. 8 Badacze stosujący te podejścia przypisali kilka genów w patogenezie choroby zapalnej jelit; tożsamość tych genów sugeruje, że zakłócenie wrodzonych i adaptacyjnych ramion układu odpornościowego, proces 11-11 autofagii, 12,13 bariery nabłonkowej funkcji, 14 i aktywacja odpowiedzi stresowej retikulum endoplazmatycznego 15 mogą powodować podatność. Jednak funkcjonalne znaczenie większości z tych genów podatności jest niejasne. Alternatywne podejście do identyfikacji genów powodujących chorobę to badanie rodzin, w których choroba zapalna jelit jest dziedziczona jako potencjalnie monogenna cecha i identyfikacja odpowiedniego genu poprzez klonowanie pozycyjne.
Interleukina-10 ogranicza nadmierne odpowiedzi immunologiczne. 16 Początkowo opisano ją jako czynnik rozpuszczalny, który jest uwalniany przez pomocnicze limfocyty T typu 2 i który hamuje wydzielanie pomocniczych cytokin T typu 1, takich jak interleukina-2 i interferon-..17 Interleukina-10 jest wydzielana przez wiele różnych komórek i ma działanie plejotropowe na komórki T, komórki B, szpikowe i inne typy komórek.16 W szczególności, interleukina-10 ogranicza wydzielanie prozapalnych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów .. (TNF-.) i interleukina-12.18 Receptor dla interleukiny-10 składa się z dwóch cząsteczek alfa (IL10R1) i dwóch cząsteczek beta (IL10R2) .19 Chociaż IL10R1 jest specyficzny dla receptora interleukiny-10, IL10R2 jest podjednostką receptorów dla kilku dodatkowych cytokin (np. interleukina-22 i interleukina-26) .20 Złożenie tego heterotetramerycznego receptora interleukiny-10 powoduje aktywację związanych z receptorem kinaz tyrozynowych Janus, JAK1 i Tyk2, powodując fosforylę. STAT3 (przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3) oraz indukcja genów zależnych od STAT3.21-25
Wykazano, że u myszy z niedoborem albo interleukiny-10 lub receptora 2 interleukiny-10 występuje ciężkie zapalenie jelit, 26-28, co wskazuje na zasadniczą rolę interleukiny-10 w pośredniczeniu sygnalizacji, która kontroluje stan zapalny w jelitach.
[hasła pokrewne: frezy do paznokci, agencja interaktywna poznań, kasetony świetlne ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja interaktywna poznań frezy do paznokci kasetony świetlne